Κατά τή διάρκεια τῆς Ἐπανάστασης τοῦ 1821 ὑπηρετοῦσε στήν Ἐλβετία, ἀπεσταλμένος ἀπό τόν ρῶσο αὐτοκράτορα γιά τήν ἐπίλυση τοῦ ὀξύτατου ἐλβετικοῦ ζητήματος. Στή Γενεύη διέμενε μέ τόν ὑπηρέτη του σέ δυό πενιχρά δωμάτια καί δικαιολογοῦνταν: «Ἀφοῦ χτύπησα τίς πόρτες τῶν παλατιῶν τῶν πλουσίων, χτύπησα μετά καί τίς πόρτες τῶν καλυβῶν τῶν φτωχῶν, γιά νά συλλέξω τόν ὀβολό τοῦ φτωχοῦ. Πρέπει νά μπορῶ νά τούς λέω μέ παρρησία: “Ἔδωσα τά πάντα, πρίν ζητήσω καί τή δική σας βοήθεια γιά τούς ἀδελφούς μου”». Ὁ μισθός του τότε ἀνερχόταν σέ 700.000 φράγκα ἐκείνης τῆς ἐποχῆς, ἀπό τά ὁποῖα ξόδευε συνολικά 2.500 φράγκα γιά τά προσωπικά του ἔξοδα. Ὅλα τά ὑπόλοιπα τά διέθετε γιά τούς Ἕλληνες καί τόν ἀγώνα τους.
Ὅταν στίς 2 Ἀπριλίου 1827 ἡ Γ΄ Ἐθνική Συνέλευση ψήφισε τόν Καποδίστρια ὡς πρῶτο κυβερνήτη τῆς ἐλεύθερης μικρῆς Ἑλλάδας, ἔγραψε στόν φίλο του Ἐυνάρδο: «Εἶμαι ἀποφασισμένος νά ἄρω τόν οὐρανόθεν ἐπικαταβαίνοντά μου σταυρόν». Καί μέ τή φράση: «Ἐάν ὁ Θεός μεθ᾿ ἡμῶν, οὐδείς καθ᾿ ἡμῶν», ἀρχίζει ἡ πρώτη προκήρυξή του πρός τόν ἑλληνικό λαό. Ἀποτελεῖ μάλιστα μοναδικό φαινόμενο στήν ἑλληνική ἱστορία -πιθανόν καί στήν παγκόσμια- πολιτικοῦ, ὁ ὁποῖος ἀρνήθηκε κάθε χρηματική χορηγία, γιά νά μήν ἐπιβαρύνει τό δημόσιο ταμεῖο.
Παιδεία καί Ἐκκλησία ἦταν οἱ βασικοί πόλοι γύρω ἀπό τούς ὁποίους περιεστράφη τό ζωτικό του ἐνδιαφέρον καί θεμελίωσε τή συνύπαρξή τους στό ὑπουργεῖο «Παιδείας καί Ἐκκλησίας» (καί ὄχι Θρησκευμάτων). Εὔστοχα ὑπογραμμίστηκε ὅτι ὑπῆρξε ὁ πρῶτος καί μαζί ὁ τελευταῖος πολιτικός πού ἀγάπησε τήν Ἐκκλησία. Ἀγωνιοῦσε καί ἐπαγρυπνοῦσε μήν εἰσχωρήσει στήν «καθ᾿ ἡμᾶς» παιδεία τό «μόλεμα τῆς Εὐρώπης», ὑπονομεύσει τήν πίστη μας καί φραγκέψει τόν τόπο μας. Γι᾿ αὐτό μέ πάθος οἱ προτεστάντες μισσιονάριοι τόν κατηγόρησαν ὅτι τά σχολεῖα του εἶχαν μοναστηριακή ὀργάνωση, ἀφοῦ συνδύαζαν παιδεία καί λατρεία σέ καθημερινή βάση.
Εἶναι γνωστή ἡ ἀντίθεσή του πρός τή Γαλλική Ἐπανάσταση καί κυρίως πρός τίς ἀντιθρησκευτικές της ἀρχές. Ὡστόσο, κάποιοι θέλησαν αὐθαίρετα καί κακόβουλα νά τόν σπιλώσουν ὡς ἀναμεμιγμένο στά δίχτυα τῆς Μασονίας.
Γνώριζε ὅτι ἑτοιμαζόταν ἡ δολοφονία του καί μέ φρόνημα μάρτυρα, ἀμνηστεύοντας καί τούς ὑποψήφιους δολοφόνους του, ἔλεγε: «Οἱ Ἕλληνες δέν θά φθάσουν ποτέ μέχρι τοῦ σημείου νά μέ δολοφονήσουν. Θά σεβασθοῦν τήν λευκήν κεφαλήν μου... Ἄλλωστε εἶμαι ἀποφασισμένος νά θυσιάσω τήν ζωήν μου διά τήν Ἑλλάδα καί θά τήν θυσιάσω. Ἐάν οἱ Μαυρομιχαλαῖοι θέλουν νά μέ δολοφονήσουν, ἄς μέ δολοφονήσουν. Τόσον τό χειρότερον δι᾿ αὐτούς. Θά ἔλθῃ κάποτε ἡ ἡμέρα, κατά τήν ὁποίαν οἱ Ἕλληνες θά ἐννοήσουν τήν σημασίαν τῆς θυσίας μου».
Στίς 27 Σεπτεμβρίου τοῦ 1831 δολοφονεῖται στίς 6.15 τό πρωί, καθώς κατευθυνόταν στό ναό τοῦ Ἁγίου Σπυρίδωνα στό Ναύπλιο, συνοδευόμενος ἀπό τούς δύο σωματοφύλακές του, ἀπό τούς ὁποίους ὁ ἕνας ἦταν μονόχειρας.
Ὁ Καποδίστριας δέν ὑπῆρξε ὁ πολιτικός τῶν τυμπανοκρουσιῶν, τῶν πανηγυριῶν καί τῶν δοξολογιῶν ἀλλά ὁ σεμνός καί συνειδητοποιημένος πιστός. Ἔχοντας δεχτεῖ ὀρθόδοξη χριστιανική ἀγωγή προσερχόταν στό ναό ἀπό τήν ἀρχή τοῦ Ὄρθρου μαζί μέ τό λαό τοῦ Θεοῦ, στήν ὑπηρεσία τοῦ ὁποίου ἔταξε τή ζωή του. Ἄς σημειωθεῖ ὅτι εἶχε δύο ἀδελφές μοναχές.
Καί ὅταν τό νῆμα τῆς ζωῆς του κόπηκε, σημειώνει ὁ Δραγούμης, «συνετρίβησαν διά μιᾶς δικαιοσύνη, ἐκπαίδευσις, στρατός, στόλος, δημοσία οἰκονομία, τάξις, ἀσφάλεια καί ζοφερώτερον ἀνέκυψε τό πρό τοῦ 1828 ἔτους χάος, διότι... ἀχαλίνωτος ἐμπάθεια καί ἑωσφορική ἰδιοτέλεια καί φιλαρχία τυφλώσασαι καί τούς ἐπισημοτάτους, κατέβαλον εἰς ἔδαφος πᾶν ὅ,τι διά μόχθων καί καρτερίας καί συνέσεως ἐθεμελίωσεν ἐκεῖνος».